Los asentamientos humanos de la actual jurisdicción del municipio Acuitzio, se remontan desde antes de la consolidación del imperio tarasco. Al parecer, tribus de idioma náhuatl fundaron un centro ceremonial en un punto cercano al actual Acuitzio, que denominaron Coatepec, probablemente durante el siglo XII de nuestra era. Es posible que los aztecas, al seguir su peregrinación hasta el lugar que les indicaran sus dioses, abandonaron este sitio. Es de suponer que Coatepec o Acuitzio, fue sometido por Hiquíngare, Irepan y Tanganxoan, en sus expediciones por Tiripetío y demás lugares cercanos.
A raíz de la conquista, Acuitzio quedó dentro de la encomienda de Tiripetío, otorgada por Hernán Cortés a Juan Alvarado. La evangelización de los pueblos de la región, estuvo a cargo de los frailes Agustinos del convento de Tiripetío. Acuitzio conservó la advocación, conocida como San Nicolás.
Hacia 1632, contaba con 20 familias indígenas y tenía un hospital sin renta fija. Los vecinos arrendaban tierras, donde sembraban trigo y los productos los destinaban al sostenimiento del hospital.
En 1822, tenía 2,085 habitantes, quienes se dedicaban a la agricultura y la ganadería en sus tierras comunales y trabajaban como peones en las haciendas cercanas.
En los primeros años del México independiente, Acuitzio fue instituido como cabecera municipal y se instaló en ayuntamiento.
Por decreto del 26 de abril de 1856, el Gobernador Don Miguel Silva Macías, lo elevó a la categoría de Municipio.
Durante la guerra de intervención francesa, en Acuiztio se llevó a cabo un intercambio o canje de prisioneros de guerra, entre franceses y belgas por mexicanos. Durante esta acción, el 5 de diciembre de 1865, participó por el ejército republicano el teniente Linearte y por parte de las fuerzas intervencionistas, el capitán belga Visart de Bocarmé. El 16 de diciembre de 1901, por acuerdo del Congreso del Estado, se le otorgó a la cabecera municipal la denominación de "Acuitzio del Canje", en conmemoración de aquel acontecimiento.